Synthèse et évaluation pharmacologique de δ-lactames en tant qu'inhibiteurs de la FAAH

L’intérêt particulier qui a été porté au cannabis a permis d’identifier le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) comme étant le composant psychoactif majeur de cette plante. Au-delà de ses effets psychotropes, le cannabis possède de nombreux effets thérapeutiques grâce aux interactions du Δ9-THC avec les récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2. Il a été démontré que l’activation de ces récepteurs par des ligands endogènes permet d’obtenir des effets thérapeutiques semblables à ceux du Δ9-THC sans le déclenchement des effets psychotropes. Parmi ces ligands se trouve l’anandamide. Cependant, la concentration de cet endocannabinoïde est strictement régulée par une enzyme hydrolytique nommée Fatty Acid Amid Hydrolase (FAAH). L’inhibition de cette enzyme constituerait dès lors une bonne stratégie thérapeutique en vue d’augmenter la concentration en anandamide dans le corps. De nombreux inhibiteurs ont été reportés dans la littérature mais le laboratoire s’est particulièrement intéressé à l’activité inhibitrice des composés β-lactamiques envers la FAAH. A la suite de ces investigations, une molécule lead (25) possédant un IC50 de 4,2 nM a été découverte. Le projet de ce mémoire se consacre à la réalisation d’un analogue du lead possédant un cycle δ-lactamique (45). Cette particularité structurale devrait en effet doter ce composé d’une meilleure stabilité en milieu physiologique (résistance contre les β-lactamases) et l’activité de cet analogue à 6 chainons pourra être investiguée dans le cadre d’une étude de relation structure-activité. Le composé 45 n’a toutefois pas pu être obtenu en raison d’une trop grande réactivité de la molécule 48 envers l’électrophile utilisé pour insérer la première chaine latérale. Il n’a, en effet, pas été possible d’uniquement N-acyler 48 sans qu’une estérification ne se produise en parallèle sur l’oxygène de sa forme énol. A l’issue de ce travail, le composé 53 a pu être obtenu. Celui-ci a été obtenu en 4 étapes avec un rendement global de 2%.