Le contrôle de la sécrétion d'insuline : signal déclenchant et mécanismes effecteurs dans les cellules B pancréatiques

La régulation de la sécrétion d’insuline par les variations d ela concentration plasmatique de glucose est un phénomène crucial pour le maintient de l’homéostasie glucidique. L’insuline est sécrétée exclusivement pas les cellules B pancréatiques. Celles-ci constituent 60-80% des cellules des îlots de Langerhans (pancréas endocrine), dispersés au sein du tissu pancréatique exocrine.
La diabète est une pathologie fréquente (environ 5% de la population des pays industrialisés) caractérisée par une élévation de la glycémie à jeun et/ou après les repas. On distingue deux types principaux de diabète. Le diabète insulino-dépendant (DID), aussi appelé le diabète de type 1, affecte ∼0.4% de la population. Il est dû à la destruction sélective des cellules B par un phénomène autoimmunitaire. Son traitement actuel consiste en une insulinothérapie substitutive associée à un régime alimentaire (Atkinson & McLaren, 1994). Les greffes d’îlots de Langerhans et une immunothérapie destinée à arrêter le processus destructeur des cellules B pancréatiques constituent de nouvelles stratégies thérapeutiques en cours d’investigation. Le diabète non-insulino-dépendant (DNID), aussi appelé diabète de type 2 (∼85-90 % des patients diabétiques), est une affection hétérogène. Il est caractérisé par l’association, à des degrés variables, d’une diminution de l’action de l’insuline sur ses tissus cibles (insuline-résistance) et d’une altération progressive de la sécrétion d’insuline par les cellules B (DeGronzo, 1992 ; Porte & Kahn, 1995). Ces deux anomalies s’aggravent mutuellement, de sorte qu’il est difficile d’affirmer si l’une précède l’autre dans le déclenchement du processus physiopathologique (Yki-Järvinen, 1994 ; Weir, 1995). En plus de facteurs environnementaux, des facteurs génétiques multiples semblent impliqués dans l’étiologie du DNID (Kahn, 1994). Leur identification repose sur diverses approches génétiques, dont la recherche de mutations de gènes-candidats (Froguel & Hager, 1995). Toutefois, les quelques mutations identifiées à ces jour n’expliquent, au mieux, que 10% des cas de DNIC ; elles affectent notamment le gène de la glucokinase (Froguel et coll., 1993) et le gène mitochondrial de l’ARN de transfert de la leucémie, qui est impliqué dans le processus de synthèse de certaines protéines de la mitochondrie (Van den Ouweland et coll., 1992).
Le traitement du DNID repose actuellement sur diverses approches thérapeutiques, utilisées seules ou en association (Williams, 1994 ; Kuhlmann & Puls, 1996). La première consiste à augmenter la sensibilité des tissus cibles à l’insuline (amaigrissement, exercice, biguanides, thiazolidinediones, sels de vanadium …) ; la deuxième à ralentir l’absorption intestinale du glucose (inhibiteurs de l’α-glucosidase) ; la troisième à stimuler la sécrétion d’insuline par les sulfonylurées ou sulfamidés hypoglycémiants. En cas d’échec thérapeutique des mesures précédentes, o peut recouvrir à une insulinothérapie d’appoint.
Dans ce contexte, l’étude des mécanismes du couplage stimulation-sécrétion dans les îlots pancréatiques devrait aider à l’identification de nouveaux gènes potentiellement impliqués dans le développement du DNID, permettre ainsi la caractérisation de divers types de DNID (Froguel & Hager, 1995) et conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques mieux adaptées à chaque patient.
Le travail qui fait l’objet de cette thèse s’inscrit dans le cadre des efforts de nombreuses équipes de recherches pour mieux comprendre les mécanismes de contrôle de la sécrétion d’insuline par les cellules B pancréatique. Après en avoir brièvement décrit les principales caractéristiques, je discuterai en détail certaines de ces mécanismes à l’étude desquels je me suis plus particulièrement consacré