Contribution of macrophage-derived cytokines in the pathogenesis of lung fibrosis induced by inhaled mineral particles : an experimental approach

L’inhalation de certaines poussières inorganiques comme la silice cristalline, l’asbeste et les poussières de mines de charbon peut mener au développement d’une fibrose pulmonaire interstitielle caractérisée par une accumulation de cellules mésenchymateuses et de leur production collagénique au sein de l’interstitium pulmonaire. Cette pathologie du système respiratoire, dénommée pneumoconiose, peut être associée à des altérations profondes de l’architecture et de la fonction pulmonaire. A ce jour, on connaît peu le détail des mécanismes menant à la guérison ou à l’extension de la fibrose et les possibilités thérapeutiques sont limitées. De plus, les techniques classiques permettant de diagnostiquer l’apparition d’une pneumoconiose telles que la mesure de la fonction respiratoire ou l’imagerie pulmonaire ne permettent pas un dépistage précoce de la maladie. Dans ce contexte, la détemination de paramètres biologiques devrait permettre de palier cette déficience et constituerait probablement un apport important aux pratiques cliniques et aux disciplines de prévention tell la médecine du travail. L’identification de tels marqueurs biologiques nécessite cependant une meilleure compréhension des événements cellulaires et biochimiques impliqués dans la pathogenèse de la réaction fibrotique.
La fibrose pulmonaire induite par des particules minérales est orchestrée par l’intermédiaire de macrophages alvéolaires potentiellement responsables d’une libération massive de médiateurs qui contrôlent l’inflammation et la réponse fibrotique ultérieure. Les cytokines occupent une place centrale dans la régulation des processus immunitaires et inflammatoires, dans la transformation tissulaire et sont impliquées, du moins partiellement, dans le mécanisme par lequel certaines poussières induisent une fibrose pulmonaire interstitielle.
Dans ce contexte général, le but de ce travail est double : investiguer, d’une part, au moyen d’un modèle murin, la contribution de cytokines, préférentiellement synthétisées par le macrophage alvéolaire, à la cascade d’événements aboutissant au développement de la fibrose pulmonaire, et proposer, d’autre part, une ou plusieurs cytokines potentiellement utilisables comme marqueurs biologique de la maladie fibrotique chez l’homme.
Chez la souris NMR1, la réaction inflammatoire et fibrotique induite par des particules inorganiques s’accompagne d’une production accrue des récepteurs solubles du TNF-α (Tumor Necrosis Factor). Cette augmentation pourrait limiter l’activité pro-inflammatoire et pro-fibrotique du TNF-α. L’interleukine-10 (IL-10), une cytokine ayant des propriétés anti-inflammatoires, peut limiter l’intensité de la réaction liée à l’administration de certaines particules en contrôlant l’activité du TNF-α. A l’aide de souris génétiquement incapables de synthétiser de l’IL-10, nous avons pu, toutefois, démontrer que l’IL-10 doit être considérée comme une cytokine pro-fibrotique. Enfin, nous avons montré que le processus fibrogénique induit pas des particules inorganiques s’accompagne d’une réponse immunitaire de type TH2, définie par une surproduction maintenue d’IL-10, IL-12 p40 et d’une réposne dominée par l’isotype IgG1.
la valeur de la mesure de l’IL-10, l’IL-12 p40, l’IgG1 et l’IgG2 ou leurs homologues humains comme marqueurs biologiques des expositions aux particules minérale et/ou des maladies pulmonaires interstitielles devrait être analysée en clinique et dans des études épidémiologiques prospectives

Pulmonary fibrosis is characterized by alveolar inflammation, mesenchymal cell proliferation and increased production of collagen resulting in fibrous deposits, impairing the gas exchange function of the lung. In numerous cases no causative agent or associated condition can be found and these are referred to as cryptogenic fibrosing alceolitis or idiopathic pulmonary fibrosis. In certain instances, lung fibrotic diseases may results from the pulmonary response to inhaled environmental agents, mineral or organic. Interstitial pulmonary fibrosis resulting from workplace exposure to inorganic dusts (pneumoconiosis) persists throughout the world despite knowledge of the causes and means for prevention. Penumoconioses are presently incurable and may be progressive even after dust exposure has ceased; therefore early recognition and preventive intervention are important.
Cytokines are of central importance in the regulation of immunity, inflammation, tissue remodelling and embryonic development. They constitute a group of low molecular weight proteins that are produced by many different cell types and generally act in a paracrine, autocrine and/or juxtacrine fashion. The regulation of cytokine production is complex with transcriptional and translational controls, soluble receptor antagonists. An individual cytokine is able to stimulate the production of many others, generating a network that interacts with other cell regulators such as hormones and neuropeptides. Conversely, the expression of a given cytokine is usually modulated by a variety of other cytokines.
Uncontrolled or excessive cytokine production may contribute to the pathophysiology of acute and chronic disease. This is in particular the case in the development of interstitial lung disease (fibrosing alveolitis) which is triggered b numerous cytokines produced in excess by pulmonary cells, especially alveolar macrophages. Studies on the cytokine network implicated in dust-induced alterations of lung structure and function are important for understanding basic mechanisms of disease. In addition, understanding the contribution of cytokines to responses to pneumotoxic agents and identification of key mediators in the pathogenic process could contribute to : (a) the identification of biomarkers fro monitoring exposure or lung disease activity, (b) the development of therapeutic intervention for lung disease and finally (c) the development and validation of in vitro and in vivo approaches based on the assessment of these mediators for assessing the toxicity of new materials.
In this general context, the goal of this work was double : (a) to investigate, in a mouse model of resolutive and fibrosing alveotlitis induced by inorganic particles, the contribution of selected cytokines produced mainly by macrophages in the cascade if events leading to the development of lung ficrosis and (b) to propose cytokine(s) which may serve as potential biomarker(s) of human interstitial lung disease