Evaluation systématique et prospective du potentiel toxique de nouveaux aminoglycosides

Les aminoglycosides ont toujours occupé une place de choix dans l’antibiothérapie hospitalière, malgré l’introduction de nouveaux antibiotiques tells que les quinolones ou les céphalosporines de troisième génération. Ceci résulte de leurs excellentes qualités thérapeutiques, de leur large spectre d’action spécialement envers les germes Gram négatif et de la faible émergence de souches résistantes. Cependant, ces molécules présentent un index thérapeutique faible et, en dépit de leur efficacité clinique, ces antibiotiques peuvent induire des réactions toxiques.
La fréquence des atteintes rénales est d’appréciation difficile et peut varier en fonction des critères retenus pour affirmer la présence d’anomalies éventuelles. L’hypothèse défendue par notre groupe repose sur le fait que la phospholipidoses lysosomale, résultat de l’administration des aminoglycosides, est à l’origine de leur néphrotoxicité.
L’objectif de notre travail était de déterminer de façon quantitative le potentiel néphrotoxique de nouveaux aminoglycosides, actuellement à l’étude et susceptibles de se retrouver un jour dans la panoplie des agents anti-infectieux à la disposition des thérapeutes.
Au cours de la première partie de ce travail, nous avons étudié la liaison des aminoglycosides aux liposomes utilisés comme modèle de membrane. Cette interaction est un élément important dans les mécanismes moléculaires conduisant à la toxicité des aminoglycosides car elle représente à l’heure actuelle un des seuls processus capable d’expliquer l’inhibition des phopholipases lysosomales et par conséquent le développement de la phospholipidose rénale. Cependant, le but de ces analyses in vitro n’était pas une étude exhaustive du mécanisme intime de l’introduction de la toxicité mais bien une comparaison, basée sur des situations proches de celles qui prévalent in vivo, de la toxicité intrinsèque de nouveaux aminoglycosides. L’ensemble des mesures que nous avons réalisées nous a permis d’établir la séquence la plus probable par valeur de néphrotoxicité potentielle décroissante de ces antibiotiques : gentamicine ≥ tobramyxine > astromicine ≈ dastimicine > micromicine > amikacine > isépamicine. La validité de cette classification a été renforcée par l’étude animale.
Comme nous l’avons mentionné dans l’introduction, il est difficile de mesurer la néphrotoxicité des aminoglycosides à doses thérapeutiques chez le rat si on ne se fonde sur les méthodes traditionnelles et relativement peu sensibles d’évaluation toxicologiques. Par le biais d’une approche multidisciplinaire, nous avons quantifié deux phénomènes liés étroitement à la toxicité rénale induite pas ces antibiotiques. La phospholipidose lysosomale constitue une altération précoce du métabolisme cellulaire, peut-être responsable de la nécrose ; son importance constitue donc un critère précieux pour évaluer les lésions primaires induites par les aminoglycosides. La régénération tubulaire représente une réponse homéostatique du cortex rénale aux nécroses causées par le traitement. Son importance permet donc d’estimer l’étendue du processus nécrotique, même dans des conditions où ce processus demeure limité et focal.
Même si l’extrapolation à l’homme des résultats obtenus chez l’animal ne peut se faire qu’avec prudence, les études comparatives menées en respectant la posologie indiquée par le fabricant (dose, schéma d’administration, durée du traitement) permettent de penser que le classement des aminoglycosides en fonction de la sévérité de l’atteinte rénale est similaire à la séquence établie in vitro.
L’excellent comportement de l’isépamicine, révélé dans les études in vitro et in vivo a permis la mise en œuvre d’une étude clinique. Celle-ci a confirmé le faible pouvoir néphrotoxique de ce nouvel aminoglycoside dans notre population sélectionnée de malades