Pharmacologie des mouvements trans-membranaires de calcium dans le muscle lisse : approche subcellulaire

Les travaux consignés dans cette thèse ont eu pour objectifs l’analyse des systèmes assurant les mouvements transmembranaires de Ca2+ dans les cellules musculaires lisses, notamment au niveau des vaisseaux, et la caractérisation du mode d’action des agents pharmacologiques qui influencent ces mouvements de Ca2+.
L’ion Ca2+ joue un rôle fondamental dans le fonctionnement des tissus musculaires lisses : il agit comme « messager » servant de relais entre la surface des fibres musculaires où arrivent les signaux activateurs (neurotransmetteurs, par exemple), et la machinerie contractile. Ce rôle régulateur n’est possible que grâce à l’existence de mécanismes très efficaces permettant à la concentration intracellulaire en Ca2+ d’augmenter très rapidement sous l’effet d’une stimulation et de revenir à sa valeur initiale lorsque la stimulation disparaît.
La très faible perméabilité de la membrane cellulaire au Ca2+ est un facteur déterminant de l’homéostasie du calcium intracellulaire. En effet, il existe un gradient électrochimique très marqué qui tend à faire entrer le Ca2+ dans la cellule. Sous l’effet de stimulations de types divers, la perméabilité au Ca2+ de la membrane plasmique augmente suite à l’ouverture temporaire de « canaux » spécifiques, dont les mieux caractérisés sont les canaux « voltages-dépendants ». Les ions Ca2+ affluent dans le cytoplasme et déclenchent divers processus menant à l’activation de la machinerie contractile. Lorsque le stimulus disparaît, la fibre lisse se relâche suite au retour du Ca2+ cytosolique à ca valeur de repos. Cette opération implique la fermeture des canaux calciques et requiert la mise en jeu de mécanismes consommateurs d’énergie, pompes à Ca2+ ATP-dépendantes et système d’échange Na+- Ca2+.
Cette description simplifiée met en lumière le rôle primordial joué par les échanges trans-membranaires de Ca2+ dans le fonctionnement des cellules musculaires lisses. L’importance thérapeutique de ces phénomènes est bien mise en évidence par le développement récent d’une nouvelle classe de médicaments, les antagonistes du calcium ou inhibiteurs de l’entré de calcium. Ces substances sont largement utilisées en pathologie cardio-vasculaire, notamment dans l’hypertension et l’angor coronarien. Elles comprennent plusieurs classes chimiques, dont les phénylalkylamines (vérapamil), les dihydropyridines (nifédipine), les benzothiazépines (diltiazem) et les diphénylpipérazines (flunarizine).
Nous avons étudié en premier lieu la localisation subcellulaire et les propriétés des pompes à Ca2+ présentes dans les fractions membranaires d’artères et de muscle lisse intestinal. Ces recherches ont fait l’objet de mémoires publiés, qui sont repris dans la deuxième partie de cette thèse. Par la suite, nous nous sommes intéressé aux sites récepteurs d’une catégorie particulière d’antagonistes du calcium, les 1,4-dihydripyridines. La confrontation des résultats obtenus provenant d’études menées sur tissu intact nous a permis de préciser le mode d’action de ces médicaments. Dans la première partie de cette, nous replaçons notre contribution personnelle à ce propos dans un cadre plus général, sous forme de « minireview »