Nerve reaction to self-sizing cuff electrode implantation and electrical stimulation : physiological and histological studies

Les objectifs de la simulation électrique fonctionnelle comprennent la restauration de fonctions déficientes et l’amélioration de la qualité de vie des patients. Les progrès de la recherche biomédicale et des micro-technologies ont permis d’augmenter le nombre de pathologies pouvant tirer bénéfice de cette technique. Dans le domaine des systèmes implantés, les électrodes à manchon spiral sont couramment utilisées. En effet, non invasives pour le nerf, elles permettent un confinement et un meilleur contrôle du courant. Cependant, deux désavantages en limitent l’usage. Premièrement, l’implantation de l’électrode provoque une réaction tissulaire. La fibrose qui apparaît au niveau de l’interface matériaux – tissu augmente la distance fibres nerveuses – contacts réduisant d’autant l’efficacité des électrodes. Deuxièmement, au cours des premières semaines qui suivent l’implantation, les paramètres électrophysiologiques sont instables. La reproductibilité des stimulations et/ou des enregistrements effectués peut ainsi en être altérée.
La séquence des événements biologiques déclenchés dans le décours de l’implantation d’un tel système est en fait assez mal connue. Le but de cette thèse est d’acquérir une meilleure connaissance des processus impliqués dans ces deux phénomènes. Dans cette optique, un petit stimulateur implantable a été développé afin de permettre d’évaluer les changements affectant l’interface tissu-électrode au cours d’implantations chroniques. La littérature nous apprend que différents facteurs ou cytokines sont susceptibles d’intervenir. Les deux facteurs considérés dans cette thèse, l’oxyde nitrique (NO) et le ‘vascular endothelial growth factor’ (VEGF), exercent des rôles en partie connus dans la régulation du système vasculaire et dans les mécanismes de neuroprotection. L’implantation d’une électrode à manchon spiral, passive ou active, stimule leur expression dans l’épinèvre et dans l’endonèvre. Leur présence dans l’épinèvre est vraisemblablement associée aux remaniements vasculaires (vasoperméabilité, vasodilatation et angiogénèse) qui surviennent suite à une implantation. La chirurgie et une réaction inflammatoire aiguë provoquent un œdème en partie par leur biais. Cet œdème est associé à une faible impédance de l’électrode et à une rhéobase élevée. Par la suite, le dépôt d’un tissu fibreux remplace progressivement la réaction inflammatoire. A ce moment, on constate une inversion de la corrélation entre l’impédance d’électrode et l’aspect morphologique de l’épinèvre ; la rhéobase diminue progressivement, alors que l’impédance augmente. Le perinèvre est lui peu à peu renforcé par le dépôt de fibres qui tend à renforcer la protection de l’endonèvre. L’utilisation d’un pattern de stimulation caractérisé par de fortes densités de charges n’a pas permis d’induire des dommages axonaux en plus de ceux provoqués par les contraintes mécaniques. Nous avons néanmoins observé que l’expression des facteurs dans l’endonèvre était prolongée au-delà d’un mois après l’implantation.
Les données de la littérature associées aux nôtres nous permettent de proposer que dans l’endonèvre, Nos et de VEGF agiraient dans le cadre d’un mécanisme de protection axonal. A partir d’un certain niveau d’expression, l’effet protecteur ne serait plus assuré. Au contraire, une certaine toxicité liée à des concentrations locales trop élevées pourrait contribuer à la dégénérescence axonale dont la traduction électrophysiologique est l’augmentation de la chronaxie. Qui plus est, le NO peut générer des activités électriques spontanées dans les nerfs périphériques et dans la moelle épinière. Ces dernières pourraient intervenir dans l’instabilité électrophysiologique enregistrée au cours des premières semaines qui suivent l’implantation.
En résumé, suite à l’implantation d’une électrode à manchon spirale, le tissu nerveux exprime des cytokines et des agents responsables de remaniements morphologiques dont les conséquences, sur un plan électrophysiologique, ont été clairement établies. La découverte des mécanismes cellulaires et moléculaires locaux survenant dans le nerf dans le décours de l’implantation de ces électrodes devrait contribuer à élaborer de nouvelles stratégies de recherche dans le but d’en améliorer l’efficacité

The goal of functional electrical stimulation (FES) is to restore function, improve health or counteract physiological disturbances and neurological damages. New developments in this field have increased the number of pathological conditions that might benefit from a neural prosthesis. Spiral cuff electrodes are currently used for such purpose because they allow a close contact between electrode and nerve. The electrical current is thus confined to the nerve and can be accurately controlled. However, the cuff implantation has two major drawbacks. First, the device implantation induces an inflammatory reaction which evolves towards fibrosis at the nerve-cuff interface. As a result, the electrode efficiency is reduced. Secondly, the first weeks after implantation are characterised by an electrophysiological instability resulting in a significant lack of reproducibility. The sequence of biological events and control mechanisms triggered by an electrode implantation are poorly known. The aim of this study is to gain more knowledge about the biological events leading to these phenomena. For this purpose, a fully implantable stimulator was developed in order to allow monitoring the electrode-tissue interface status during chronic experiments. Various cytokines can be suspected to play a role. The two factors, nitric oxide (NO) and vascular endothelial growth factor (VEGF), observed in this study have both partially known vasoactive and neuroprotective properties. They are up-regulated in the epineurial and in the endoneurial compartments in response to either passive or active cuff electrode implantation. Their presence in the epineurium is likely to be associated with the post-surgical vascular remodelling (oedema, vasodilation and angiogenesis). It is at least partially through these factors that the surgical procedure and the acute inflammatory reaction induce an oedema. This oedema is associated with low electrode impedance and high rheobase values. Gradually the initial inflammatory response evolves towards fibrosis. In the meantime, the correlation between the electrode impedance and the epineurium thickness reverses, the rheobase value decreases while the impedance increases. The perineurium is progressively reinforced by fibre deposits enhancing the protection of the endoneurium. Acute electrical stimulation with high charge densities did not result in more axonal damage than the occasional abnormalities induced by the mechanical stress due to the cuff itself. However, the various patterns of electrical stimulation prolong the expression of neuroactive factors in the endoneurial compartment for over one month after implantation. Considering data from the literature and our own results, we can suggest that endoneurial NOS and VEGF might contribute to an axonal protection mechanism. However, from a given level of expression on, the protection seems no longer effective. On the contrary, too high local concentrations might be toxic and lead to an axonal degeneration translated electrophysiologically in a prolonged chronaxie. Furthermore, NO can induce spontaneous electrical activity in peripheral nerves and in the spinal cord. This might be responsible for the electrophysiological instability observed during the first weeks after cuff implantation. In summary, immediately after cuff electrode implantation, the expression of cytokines and factors likely responsible for profound morphological changes are up-regulated in the nerve. This can, at least partially, explain the early electrophysiological instability that is usually reported. Our data provide new insights in the sequence of events and molecular pathways involved in the nerve reaction after spiral cuff electrode implantation. These findings should enhance our ability to improve the electrode efficiency.