Adipokines nouvellement impliquées dans l'obésité humaine : régulation et rôle dans le développement du syndrome métabolique

(eng) Accumulation of visceral rather than subcutaneous fat is an established risk factor for the pathogenesis of the metabolic syndrome. Adipose tissue secretes a variety of bioactive peptides, collectively referred to “adipokines” which may be involved in these obesity-related disorders. However, comparison of secretome analysis between visceral adipose tissue of obese individuals and that of lean ones has not been performed. In this context, we carried out adipokine secretion profile of human visceral adipose tissue and examined adipokines differentially secreted between lean and obese subjects. We identified 6 adipokines as oversecreted by human visceral adipose tissue in obesity: 3 chemokines [Growth-Related Oncogen factor (GRO), Regulated upon Activation Normal T cells Expressed and Secreted (RANTES), Macrophage Inflammatory Protein-1ß (MIP-1β)], 1 tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP-1), 1 megakaryocytic growth factor (Thrombopoietin, TPO) and 1 interleukin (IL-7). Both adipocytes and stromal-vascular cells contributed to their altered secretion. Enhanced expression of these adipokines in adipocytes did correlate with several features of the metabolic syndrome. In addition, circulating GRO-α, TPO and TIMP-1 levels were increased in obesity, as already demonstrated for RANTES. As these adipokines are involved in cardiovascular disease and/or type 2 diabetes, our results may provide new insight into the pathogenesis of the metabolic syndrome. Eventually, we investigated the molecular mechanisms leading to this adipokine overproduction. We showed that TNF-α was, over all the numerous factors secreted by stromal-vascular cells, a crucial determinant of adipokine dysregulation in visceral adipocytes of obese subjects. This cytokine appears to be a potent and proximal molecule in the hierarchy of cytokines’ and chemokines’ networks of adipose tissue. TNF-α, which is oversecreted by stromal-vascular cells in obesity, acts on enlarged adipocytes, which are hyper-responsive to this triggering signal. This adipocyte hyper-responsiveness results in adipokine overproduction through TNFR1 and hyper-activation of NF-��B. This amplified paracrine cross-talk between adipocytes and SVC in human obesity ultimately leads to worsening of the inflammatory state and the metabolic syndrome. Targeting altered TNF-α production, events of the TNF-α signalling cascade or the adipocyte hyper-responsiveness may have therapeutic potential for the management of the metabolic syndrome.

(fre) L’accumulation préférentielle de tissu adipeux viscéral plutôt que sous-cutané est un facteur de risque majeur du développement du syndrome métabolique. Un grand nombre de données suggère fortement l’implication de peptides régulateurs sécrétés par le tissu adipeux, collectivement appelés “adipokines”, dans la pathogénie de ce syndrome. Toutefois, le “secretome” du tissu adipeux viscéral de personnes obèses n’a jamais été comparé à celui de sujets minces. Dans ce cadre, nous avons déterminé le profil de sécrétion du tissu adipeux omental humain et recherché quelles adipokines pouvaient être sécrétées de façon différentielle dans l’obésité. Ainsi, nous avons identifié 6 adipokines hyper-sécrétées par le tissu adipeux omental des personnes obèses : 3 chémokines (GRO, RANTES, MIP-1β), 1 inhibiteur de l’activité des métalloprotéinases (TIMP-1), 1 facteur de croissance mégacaryocytaire (TPO) et 1 interleukine (IL-7). Les adipocytes et les cellules stromales-vasculaires contribuent tous deux à ces altérations. De plus, l’expression de ces adipokines dans les adipocytes est positivement corrélée à plusieurs paramètres du syndrome métabolique. Nous avons également mesuré des concentrations systémiques de GRO-α, TPO et TIMP-1 plus élevées chez les sujets obèses, comme cela avait été démontré pour RANTES. Etant donné que ces adipokines sont impliquées dans la survenue des maladies cardiovasculaires et/ou du diabète de type 2, elles pourraient constituer un des chaînons manquant entre l’obésité centrale et le développement de ses comorbidités. Enfin, nous avons mis en évidence certains mécanismes conduisant à la surexpression des adipokines. Nous avons montré que le TNF-α, parmi les nombreux facteurs sécrétés par les cellules stromales-vasculaires est un déterminant majeur dans la dérégulation des adipokines associée à l’obésité. Le TNF-α jouerait donc un rôle puissant et proximal dans la cascade menant à l’inflammation du tissu adipeux. Ainsi, le TNF-α, dont la sécrétion par les cellules stromales-vasculaires de sujets obèses est accrue, agit sur les adipocytes hypertrophiques qui y répondent de façon exacerbée. Cette hyper-réponse des adipocytes hypertrophiques est médiée par le récepteur TNFR1 et par l’augmentation de l’activation du facteur NF-κB. Il en résulte une surproduction d’adipokines qui aggrave l’état inflammatoire chronique et le syndrome métabolique. Dans ce contexte, cibler la production du TNF-α ou la cascade de signalisation qu’il induit semble rester une stratégie thérapeutique d’actualité dans le cadre du syndrome métabolique. A la lumière de nos résultats, identifier les facteurs initiant l’hyperréponse au TNF-α semble également pertinent.