L’anergie des lymphocytes T infiltrant les tumeurs est réversible : influence de la localisation du récepteur T par rapport au co-récepteur CD8

(fre) Il y a dix ans, nous avons observé que des clones CTL perdaient leur capacité à lyser des cellules cibles présentant un antigène si, au lieu d’être stimulés par des cellules tumorales, ils étaient stimulés avec des lymphocytes B immortalisées par le virus EBV préalablement incubées avec le peptide antigénique. Nous avons décrit pour deux clones CTL que la perte de capacité à lyser était corrélée à une diminution de la capacité à se lier à un tétramère CMHpeptide. Ces résultats présentaient un nouveau type d’anergie et suggéraient l’existence de CTL furtifs qui échappent à la détection par un tétramère CMH-peptide alors qu’ils peuvent jouer un rôle dans une réponse anti-tumorale. Nous avons ensuite analysé l’évolution de la capacité à lier un tétramère CMHpeptide après stimulation et nous avons observé que presque tous les clones CTL perdaient cette capacité dans les heures qui suivent une stimulation antigénique. Cette propriété était récupérée endéans les deux semaines. La diminution de capacité à se lier à un tétramère CMH-peptide était corrélée à une diminution de la capacité à sécréter des cytokines en réponse à une stimulation antigénique. Quatre jours après stimulation, les CTL tétramèrefaible exprimaient à leur surface une quantité de TCR et de CD8 similaire à celle observée à la surface des CTL tétramèreélevé et au repos, mais leur distribution était différente. Nous avons montré que 4 jours après stimulation, les TCR et les CD8 étaient physiquement séparés à la surface des CTL tétramèrefaible , ils étaient par contre colocalisés à la surface de lymphocytes tétramèreélevé. Nous avons émis l’hypothèse que la perte de proximité des TCR et des CD8 était due à l’immobilisation des TCR dans un réseau de glycoprotéines-galectine-3. En accord avec cette hypothèse, nous avons montré que l’incubation de CTL tétramèrefaible avec un disaccharide ligand de la galectine-3 augmente la capacité des CTL à se lier à un tétramère CMH-peptide et à sécréter de l’IFN-" suite à une stimulation antigénique. Les lymphocytes anti-tumoraux isolés à partir de métastases en progression sont souvent décrits comme étant anergiques. Nous avons observé, qu’à la surface de ces lymphocytes infiltrant les tumeurs, les TCR n’étaient pas colocalisés avec les CD8. Lorsque ces lymphocytes infiltrant les tumeurs étaient incubés avec un disaccharide ligand de la galectine-3, les TCR étaient plus proches des CD8 et ils récupéraient leur fonctions effectrices. Ces résultats suggèrent qu’injecter des agents compétiteurs de la galectine-3 à des patients cancéreux, pourrait restaurer au moins temporairement, les fonctions effectrices des TIL.