Targeting soluble 5’-nucleotidases NT5C1A and NT5C2 as a strategy for AMPK activation

AMP-activated protein kinase (AMPK) is a key player in the control of cellular energy homeostasis. AMPK activation is associated with beneficial effects to counteract the metabolic syndrome, and AMPK is now recognized as a potential drug target for the treatment of type 2 diabetes. However, research findings have been controversial. The aim of the thesis was to understand whether genetic deletion of AMP-metabolizing enzymes would be a viable approach to achieve AMPK activation and whether enzyme inhibition could be a pharmacological strategy for the treatment of type 2 diabetes. The first part of the thesis focused on the effects of cytosolic 5`-nucleotidase 1A (NT5C1A) and of cytosolic 5`-nucleotidase II (NT5C2) deletion in incubated skeletal muscles. The second part focused on whether NT5C2 deletion could improve glycaemic control in mice fed normal and high fat diet in comparison to wild-type mice.

(fre) La protéine kinase activée par l'AMP (AMPK) est impliquée dans le contrôle de l’homéostasie énergétique cellulaire. Son activation a des effets bénéfiques pour contrecarrer le syndrome métabolique et l'AMPK est reconnue comme cible potentielle pour le traitement du diabète de type 2. Cependant, les résultats actuels de la recherche font débat. Cette thèse visait à évaluer si la délétion génétique des enzymes métabolisant l’AMP constitue une approche valable pour activer l’AMPK et si l’inhibition de cette dernière pouvait servir de stratégie pharmacologique pour le traitement du diabète de type 2. La première partie de l’étude s’est concentrée sur les effets liés aux délétions des 5`-nucleotidase 1A (NT5C1A) et 5`-nucleotidase II (NT5C2) cytosoliques dans les muscles squelettiques incubés. La seconde a investigué si la délétion de NT5C2 améliore le contrôle de la glycémie chez des souris soumises à un régime normal ou riche en graisse, en comparaison à des souris de type sauvage.