Impact des polymorphismes génétiques de la P-glycoprotéine sur le transport des immunosuppresseurs et des inhibiteurs de tyrosine kinases

ABCB1 encodes P-glycoprotein, which transports many drugs, including calcineurin inhibitors used in solid organ transplantation and tyrosine kinase inhibitors used in the treatment of chronic myeloid leukaemia. ABCB1 genetic polymorphisms, especially the coding ABCB1 1199G>A (Ser400Asn) (Rs2229109), 1236C>T(Gly412Gly) (Rs1128503), 2677G>T (Ala893Ser) (Rs2032582) and 3435C>T (Ile1145Ile) (Rs1045642), were reported to influence the clinical and pharmacological response towards calcineurin inhibitors and tyrosine kinase inhibitors. In this context, the main goal of our work was to assess the impact of these polymorphisms on intracellular accumulation and/or pharmacological effect of tacrolimus, cyclosporine A, imatinib, nilotinib, dasatinib and ponatinib in cell lines expressing several variants of the ABCB1 protein. Our results allowed confirming, for the first time, that Asn400 variant protein increases the intracellular accumulation of tacrolimus compared to the wild-type protein while its effect was unchanged for cyclosporine A. We also demonstrated that the Asn400 variant protein decreases the antiproliferative effect of imatinib, nilotinib and dasatinib compared to the wild-type protein (results confirmed for imatinib and nilotinib by a decreased intracellular accumulation). In relation to the three other polymorphisms investigated (1236C>T, 2677G>T and 3435C>T), the protein encoded by the CGC wild-type haplotype is associated to a lower in the antiproliferative effect compared to other haplotypes but only towards imatinib (results confirmed by a decreased intracellular accumulation). The importance of our results should be further clinically confirmed in patients treated by calcineurin inhibitors or by tyrosine kinase inhibitors.

(fre) Les polymorphismes génétiques d’ABCB1 (gène codant pour la P-glycoprotéine) et plus particulièrement, les polymorphismes codants ABCB1 1199G>A (Ser400Asn (Rs2229109), 1236C>T (Gly412Gly) (Rs1128503), 2677G>T (Ala893Ser) (Rs2032582)et 3435C>T (Ile1145Ile) (Rs1045642), semblent influencer la réponse clinique vis-à vis des inhibiteurs de la calcineurine utilisés en transplantation d’organe et des inhibiteurs de tyrosine kinases utilisés dans le traitement de la leucémie myéloïde chronique. Dans ce contexte, le principal objectif de nos travaux consistait à évaluer l’impact de ces polymorphismes sur l’accumulation intracellulaire ainsi que sur la réponse pharmacologique du tacrolimus, de la ciclosporine A, de l’imatinib, du nilotinib, du dasatinib et du ponatinib dans des modèles cellulaires exprimant différents variants de la protéine ABCB1. Nos résultats ont permis de confirmer, pour la première fois in vitro, que la protéine variante Asn400 augmente l’accumulation intracellulaire du tacrolimus par rapport à la protéine sauvage alors que celle-ci semble, au contraire, inchangée lors d’une exposition à la ciclosporineA. Nous avons également constaté que cette protéine variante Asn400 diminue l’effet antiprolifératif de l’imatinib, du nilotinib et du dasatinib par rapport à la protéine sauvage (observation confirmée par une diminution de l’accumulation intracellulaire de l’imatinib et du nilotinib). En ce qui concerne les trois autres polymorphismes étudiés (1236C>T, 2677G>T et 3435C>T), la protéine codée par l’haplotype sauvage CGC est associée à une diminution de l’effet antiprolifératif par rapport aux autres haplotypes mais uniquement vis-à-vis de l’imatinib (observation confirmée par une diminution de l’accumulation intracellulaire). La relevance de ces résultats doit être ultérieurement confirmée en clinique chez des patients traités par ces inhibiteurs de la calcineurine ou par ces inhibiteurs de tyrosine kinases.