Bourdeaux, Christophe
[UCL]
(eng)
The introduction is a review of the literature covering the different immunotherapeutic protocols tested within clinical trial for human practice. It has been shown that many cancer patients are able to mount a spontaneous T lymphocyte response against their tumor. In metastatic progressing patients, this response has evidently been incomplete. An increasing number of data on human tumors and tumor infiltrating lymphocytes support the scenario of an immunosuppressive environment that appears to be present within the tumor. This immunosuppressive environment seems to be a major factor preventing the success of immunotherapies, especially for anti-cancer vaccination. Our working hypothesis is that reversing focally the immunosuppressive environment to an immunostimulating environment could potentiate the effect of anti-cancer vaccination and other immunotherapeutic approaches such as immunostimulating antibodies (as anti CTLA-4). Stalled immune responses are occasionally observed in the area of tissue transplantation where a small number of recipients can be withdrawn from treatment with immunosuppressive agents without deleterious effects on the grafted organ. In a mouse strain named CBA, this phenomenon is observed when male skin is grafted onto females. Female of this mice strain do not reject syngeneic male skin grafts even though they mount a T cell response against the male-specific HY antigen. This experimental model was used to test our working hypothesis. In our skin graft model we have tested several agents that, when applied locally, may relieve the immunosuppression and reactivate the immune response leading to graft rejection. Some cytokine combinations, locally administered, are effective in promoting the rejection of these skin grafts. Local immunostimulation performed by injecting a combination of cytokines and Toll-like receptor ligands in close vicinity to the graft promoted rejection. This approach was then tested in a few tumor-bearing human patients in combination with anti-tumor vaccination. A clinical phase I/II trial based on the combination discovered was conducted, with encouraging preliminary results. These data suggest that a therapeutic approach using local injections of the combination described in this work might contribute to boost the efficacy of various cancer immunotherapy modalities. Relief of intratumor immunosuppression may increase considerably the fraction of patients who respond to vaccination directed against tumor antigens recognized by T cells.
(fre)
L’introduction est une revue de la littérature reprenant les différentes méthodes d’immunothérapie du cancer qui ont été utilisées dans le cadre d’essais en clinique. Il est actuellement bien démontré que la plupart des patients atteints de cancer sont capables de développer spontanément une réponse lymphocytaire cytotoxique dirigée contre leur tumeur. Cette réponse est évidemment incomplète chez les patients en progression métastatique. De plus en plus d’observations basées sur l’analyse des tumeurs humaines et des lymphocytes infiltrant ces tumeurs supportent l’idée qu’un environnement immunosuppresseur est présent au sein même de la tumeur. Cet environnement immunosuppresseur serait un facteur essentiel du manque d’efficacité des vaccinations anti-cancer. Notre hypothèse de travail est qu’en agissant localement sur l’environnement immunosuppresseur présent dans les tumeurs et en le rendant plutôt stimulant, cela permettrait de réactiver les lymphocytes infiltrant les tumeurs, et de potentialiser l’effet des vaccinations anti cancer. L’absence de réponse immunitaire efficace est également observée occasionnellement en transplantation d’organe où quelques patients présentent une tolérance opérationnelle à l’organe greffé sans qu’aucune immunosuppression ne soit nécessaire. Dans une race de souris appelée CBA, ce phénomène est observé quand on réalise une greffe de peau de mâle sur une femelle. Les femelles de cette race de souris ne rejettent pas les greffons cutanés mâle syngéniques, malgré qu’elles soient capables de monter une réponse immunitaire cytotoxique dirigée contre l’antigène mâle-spécifique (HY). Nous avons utilisé ce modèle expérimental, proche de la situation observée dans les tumeurs humaines, pour tester nos hypothèses. Dans ce modèle murin de greffe de peau nous avons testé différents agents qui, injectés localement, pourraient atténuer l’immunosuppression locale et réactiver la réponse immunitaire, ce phénomène menant à un rejet des greffes. Nos expériences nous ont permis d’identifier une combinaison originale de cytokines et de ligands des Toll-Like récepteurs, qui, injectés au contact de la greffe, induisent un rejet du greffon dans 100% des cas. Cette approche a par la suite été testée chez des patients atteints de cancer en combinaison avec une vaccination anti-tumorale. Un essai clinique de Phase I/II a été initié sur base de la combinaison découverte dans notre modèle expérimental. Les résultats préliminaires obtenus sur trois patients sont encourageants. Une approche thérapeutique par injections locales de la combinaison décrite ici pourrait augmenter l’efficacité de l’immunothérapie du cancer, particulièrement celle des vaccinations anti-tumorales.


Bibliographic reference |
Bourdeaux, Christophe. Local immunostimulation leading to rejection of accepted male skin grafts by female mice as a model for cancer immunotherapy. Prom. : Reding, Raymond ; Boon-Falleur, Thierry |
Permanent URL |
http://hdl.handle.net/2078.1/171099 |