Inhibition de la kinase PKR dans la prévention de l'inflammation au cours de la maladie d'Alzheimer.

Introduction Des études soulignent la composante inflammatoire dans la physiopathologie de la maladie d’Alzheimer (MA). Le spectre des médiateurs inflammatoires dont TNFα, IL-1β et IL-6 implique de nombreuses voies de signalisation, conduisant à la mort neuronale. Il est bien connu que la MA se caractérise aussi par une activation de la voie PKR (double-stranded RNAdependent Protein Kinase). Des travaux ont également montré que PKR peut contrôler l’expression de différents médiateurs inflammatoires via l’activation du facteur NF-κB. Cependant, le rôle de PKR dans la réaction inflammatoire au cours de la MA est inconnu. Cette étude a pour but de mettre en évidence l’implication de PKR dans l’inflammation au cours de la MA en suivant les facteurs moléculaires de la voie NF-κB. Matériel et méthodes Une première étude a été réalisée sur des co-cultures primaires comprenant neurones (45%), astrocytes (40%) et microglie (15%) dans des proportions physiologiques, traitées par le peptide amyloïde Aβ42 (20μM) avec ou sans pré-traitement par un inhibiteur spécifique de PKR (C16 à 210 nM). Les cytokines (TNFα, IL-1β et IL-6) ont été dosées par ELISA dans des lysats cellulaires. La seconde étude réalisée sur des lymphocytes de patients atteints de la MA remis en culture et traités par le C16 à 1μM, consiste en un dosage des cytokines (TNFα, IL-1α et β, IL-6 et RANTES) produites et libérées, grâce à la technique xMAP®. L’expression de PS32-36IκBα, PS536NF-κB et de la caspase-3 clivée a été analysée par Western Blot. Résultats Aβ42 augmente significativement le taux des cytokines à 72h, ainsi que l’expression de PS32-36IκBα, PS536NF-κB et induit une activation de la caspase-3. Ces modifications sont prévenues par un pré-traitement au C16 à 210 nM. Ces résultats ont été confirmés sur des lymphocytes de patients atteints de la MA. En effet, le C16 à 1 μM prévient totalement la production des cytokines, exceptée celle de RANTES. L’activation de la voie NF-κB est également prévenue. Conclusion Ces résultats montrent l’implication de PKR dans l’inflammation au cours de la MA et confirment que cette kinase constitue une cible très intéressante dans les stratégies thérapeutiques futures de la MA.