Comment les cytokines proinflammatoires peuvent causer un retard de croissance et une atrophie musculaire

Thissen, Jean-Paul [UCL]

Une agression aiguë, comme une infection sévère ou un traumatisme multiple, engendre un syndrome de réponse inflammatoire systémique avec libération de cytokines pro-inflammatoires. Parmi ces cytokines, certaines telles que le TNF-α (tumor-necrosing factor alpha), l’IL (interleukine)-lβ et l’IL-6, pourraient altérer la croissance staturo-pondérale et entraîner une atrophie musculaire, notamment par inhibition de certaines hormones anaboliques, dont l’IGF-I (Insulin-like Growth Factor-I). Chez l’homme, les agressions s’accompagnent le plus souvent d’une augmentation de la sécrétion d’hormone de croissance (GH). Comme celle-ci constitue le principal stimulus de la production hépatique d’IGF-I, la réduction du taux d’IGF-I observée dans ces situations apparaît comme secondaire à une résistance à la GH. Le rôle des cytokines pro-inflammatoires dans cette résistance à la GH a été récemment démontré. Alors que le TNF-α inhibe directement l’expression des récepteurs hépatiques de la GH, l’IL-6 pourrait, par induction de suppresseurs du signal des cytokines (SOCS), inhiber la voie de signalisation JAK-STAT stimulée par la GH et responsable de la transcription de l’IGF-I. En outre, des modifications des taux circulants de certaines protéines de liaison de l’IGF-I, observées dans de nombreux états cataboliques, pourraient également jouer un rôle dans la diminution des taux d’IGF-I. Au niveau du muscle squelettique, l’augmentation des cytokines générées par l’inflammation rend le muscle résistant à la GH et atténue la production musculaire d’IGF-I. Enfin, à cette moindre production d’IGF-I par le muscle, s’ajoute la baisse de sensibilité musculaire aux effets anaboliques de l’IGF-I, qui pourrait également contribuer à l’atrophie musculaire observée en cas d’agressions sévères. En raison des altérations qu’elles déclenchent à différents niveaux de l’axe GH/IGF-I, les cytokines pro-inflammatoires pourraient contribuer au retard de croissance et à l’atrophie musculaire qui surviennent en cas d’inflammation. La réponse inflammatoire systémique générée en réponse à une agression, comme un traumatisme multiple ou une infection sévère, peut entraîner une réaction catabolique conduisant à une perte accélérée d’azote avec atrophie musculaire sévère. La réduction de l’apport alimentaire en protéines ou en calories ne suffit pas à expliquer cette réponse catabolique [1]. Plusieurs lignes de recherche indiquent que les cytokines pro-inflammatoires jouent un rôle de médiateur clé dans cette réponse [2]. Des données récentes indiquent que l’action catabolique des cytokines repose, du moins partiellement, sur l’inhibition de certaines hormones anaboliques telles que l’IGF-I. L’IGF-I endocrine est essentiellement produite et libérée par le foie, mais presque tous les autres tissus produisent de l’IGF-I qui exerce alors ses effets de façon autocrine et paracrine. L’IGF-I est indispensable à la croissance et au développement durant la période postnatale, comme le démontre le retard de croissance sévère observé chez les animaux dont le gène de l’IGF-I a été invalidé (KO) [3]. Il est également manifeste que l’IGF-I joue un rôle important dans le contrôle de la masse musculaire [4, 5]. Dès lors, la réduction de l’IGF-I consécutive à une agression sévère pourrait être impliquée dans le retard de croissance et l’atrophie musculaire que l’on observe dans ces états cataboliques