Rôle des facteurs de transcription Onecut et des métalloprotéinases matricielles dans la migration des hépatoblastes au cours du développement du foie

Chez les mammifères, le foie se développe à partir d’une région de l’endoderme ventral antérieur. Les hépatoblastes, qui constituent le bourgeon hépatique primordial, prolifèrent et traversent la lame basale qui les sépare du septum transverse, de manière à envahir ce dernier. Ils se différencient ensuite en hépatocytes et en cholangiocytes en interagissant avec des cellules mésenchymateuses et endothéliales. Les hépatocytes s'organisent progressivement en travées, achèvent leur différenciation et remplissent les fonctions métaboliques du foie, alors que les cholangiocytes délimitent les canaux biliaires. Le développement du foie est orchestré par un réseau de facteurs de transcription et de signaux intercellulaires. Les facteurs de transcription HNF-6 et OC-2, qui appartiennent à la famille Onecut, interviennent dans la différenciation des hépatoblastes en hépatocytes ou cholangiocytes, dans la maturation hépatocytaire et dans la morphogenèse biliaire. Toutefois, leurs fonctions au stade initial du développement du foie n’ont pas encore été élucidées. Au cours de cette thèse, nous avons caractérisé le rôle d’HNF-6 et OC-2 dans le développement précoce du foie par l'étude du phénotype de souris transgéniques déficientes pour ces deux facteurs. Nous avons découvert qu’HNF-6 et OC-2 sont requis transitoirement pour la migration des hépatoblastes hors du bourgeon primordial, et qu’ils participent à un réseau de gènes contrôlant l’adhérence et la migration des hépatoblastes. En effet, ils stimulent l’expression de l’ostéopontine et inhibent celle de la thombospondine-4 et l’E-cadhérine, trois protéines impliquées dans l’adhérence et la migration cellulaires. Nous avons complété notre travail en portant notre attention sur les mécanismes effecteurs de la migration des hépatoblastes. Nous avons plus particulièrement étudié le rôle des métalloprotéinases matricielles (MMP) et identifié celles qui sont exprimées dans le bourgeon hépatique et le mésenchyme du septum transverse au moment de l'initiation de la migration des hépatoblastes. Au moyen d'une nouvelle méthode de culture d'explants de foie embryonnaire, nous avons démontré que les MMPs sont essentielles à la migration des hépatoblastes. En conclusion, la présente thèse identifie une nouvelle fonction pour les facteurs de transcription HNF-6 et OC-2 et révèle le rôle des MMPs dans la migration des hépatoblastes. Elle complète notre compréhension des mécanismes régulateurs et effecteurs du développement du foie.