Delforge, Benoit
[UCL]
Antoine-Poirel, Hélène
Camboni, Alessandra
[UCL]
Vekemans, Marie-Christiane
[UCL]
Introduction Le lymphome folliculaire (LF) est un des lymphomes non Hodgkinien les plus fréquents (20 à 30%). Dans 85 % des cas, le LF est caractérisé par une translocation équilibrée t(14;18)(q32;q21), plaçant le gène BCL2 sous contrôle du promoteur codant pour la chaîne lourde des immunoglobulines. Cela conduit à une surexpression de bcl2, protéine anti-apoptotique. Notre travail s’intéresse aux 15% qui ne présentent pas ce réarrangement : caractérisation clinique, anatomopathologique et génétique avec comparaison avec les séries de la littérature. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux antécédents d’expositions toxiques. Matériel et méthode Une série rétrospective de 31 cas de LF sans réarrangement du locus BCL2 a été étudiée. L’absence de réarrangement du locus BCL2/18q21 a été déterminée par FISH et/ou caryotype. L’immunohistochimie pour Bcl2, IRF4/MUM1, Ki67, Bcl6, p53, CD23, CD3, CD20, CD79a, CD8 a été réalisée selon les standards de fixation et de coloration. Les données cliniques ont été collectées aux Cliniques universitaires St Luc, à Bruxelles. Les corrélations statistiques ont été réalisées dans le programme « R » selon Fisher’s exact test ou le Chi². Tous les cas ont été révisés d’un point de vue anatomopathologique par le Pr Camboni et des compléments d’immunohistochimies ont été réalisés au besoin. Résultats Quarante-trois cas ont été recensés sur une période allant de 2009 à 2015, 12 ont été exclus pour différentes raisons. Nous avons montré que les LF sans réarrangement de BCL2 surviennent chez des patients plus âgés (p=0,01), touchant moins d’aires ganglionnaires (p=2,11x10-7) avec un stade Ann-Arbor peu élevé (p=4,606 x10-9). On retrouve également une diminution de l’incidence d’anémie au diagnostic (p=0,0076). Il en résulte un index pronostique FLIPI 1 plus favorable (p=2,92 x10-9). Nous n’avons pas mis en évidence de différence de survie car la période de suivi était trop courte. Dans notre cohorte, l’exposition au toxique est importante (71% des cas), et dans ce sous-groupe, l’indice FLIPI est plus élevé (p=0,0431). Les données anatomo-pathologiques montrent que les LF BCL2 non réarrangés expriment moins souvent bcl2 que les LF classiques (p=9,86 10-11). Les données génétiques font ressortir une récurrence de la polysomie 18q21 (44%), en particulier associée avec l’expression de bcl2 (p =0,0431) dans les LF BCL2 non réarrangés. Conclusion Dans notre série, les LF sans réarrangement de BCL2 présente un meilleur pronostique que ceux présentant un réarrangement, sans montrer de différence en termes de survie. Il serait peut-être utile de comparer ces 2 sous-groupes sur un échantillon plus large et une période plus longue. De la même façon, il serait probablement intéressant de les confronter en ce qui concerne l’exposition aux toxiques. La pathogenèse de ces LF sans réarrangement de BCL2 pourrait être expliquée par la polysomie 18q21 qui peut entraîner un effet de dosage génique de BCL2 et donc sa surexpression. Pour les cas n’exprimant pas BCL2, d’autres anomalies génétiques telles que un réarrangement de BCL6 (20% des cas), la délétion 1p36 ou d’autres voies peuvent être à l’origine d’un processus d’échappement à l’apoptose (Bcl-x, NF-kB, AKT/BAD) et devraient être explorées. Objective Follicular lymphoma (FL) is the most common form of non-Hodgkin lymphoma (20 to 30%). Patients are usually asymptomatic, and the prognosis remains highly variable. In 85 %, FL is characterized by a translocation t(14 ;18)(q32;q21) which links the BCL2 gene to the immunoglobulin heavy chain gene promoter and leads to consecutive surexpression of the bcl2 antiapoptotic protein. The aim of our work was to focus on the 15% FL that fail to present this rearrangement regarding the clinical presentation, the pathological characteristics, the genetic abnormalities and the risk factors such as toxic exposure. Material and methods Fluorescent in situ hybridization (FISH) and/or conventional karyotyping were performed in order to assess the absence of BCL2/18q21 rearrangementt. Expression of Bcl2, IRF4/MUM1, Ki67, Bcl6, p53, CD23, CD3, CD20, CD 79a, CD8 proteins was analyzed by immunohistologic staining of paraffin-embedded tissue, according to the usual protocol of fixation and coloration. Each case was reviewed by Pr Camboni and, if needed, additional immunochemistry was carried out. Clinical data was collected using the data base of the Cliniques universitaires St Luc, in Brussels. The statistical correlations were done in the “R” program according to Fisher’s exact test or Chi². Results From 2009 to 2015, 43 patients were identified, but 12 were excluded for different reasons. In comparison to the literature, we observed a significant difference in terms of age (p=0,01), since more patients of our cohort were over 60. We also observed a lower prognostic FLIPI index (p=2,92x10-7), fewer localizations (p=2,114x10-7), lower Ann Arbor stage at diagnosis (p=4,606x10-9) and a lower incidence of anemia (p=0,0076). We couldn’t demonstrate any difference in prognostic due to the shortness of the follow-up period. Regarding risk factors, patients with a history of toxic exposure showed a higher FLIPI1 index that non-exposed one (p=0,0431). In addition, the pathological data showed less expression of bcl2 (p=9,86x10-11) and the genetic data shows a recurrence of 18q21 polysomy (44%). This polysomy was associated with a greater expression of bcl2 (p=0,0431). Conclusions Our cases differ from the classical t(14 ;18) FL since they exhibit a better prognosis, even if we were unable to identify any difference in survival. It would be of interest to have the opportunity to study a bigger cohort over a longer period of time. It would also be of interest to assess the role of toxic exposure in both FL with and without BCL2 rearrangement. The pathogenesis of t(14 ;18) negative FL can be explained by polysomy 18q21, that leads to a surexpression of bcl2. In bcl2 negative cases, other genetic abnormalities such as BCL6 or deletion 1p36, or other pathways could explain the way cells escape the regulatory mechanisms of apoptosis (Bcl-x, NF-kB, AKT/BAD).
Référence bibliographique |
Delforge, Benoit. Lymphomes folliculaires sans réarrangement du locus BCL2. Faculté de médecine et médecine dentaire, Université catholique de Louvain, 2018. Prom. : Antoine-Poirel, Hélène ; Camboni, Alessandra ; Vekemans, Marie-Christiane. |
Permalien |
http://hdl.handle.net/2078.1/thesis:13495 |