L’activation du TGF-β1 par les lymphocytes T régulateurs : Recherche de partenaires au complexe d’activation du TGF-β1

Les lymphocytes T régulateurs ou Treg sont une sous-population de lymphocytes T CD4+ qui jouent un rôle majeur dans le contrôle des réponses immunitaires et la prévention des maladies auto-immunes. Les Tregs remplissent leurs fonctions régulatrices via plusieurs mécanismes moléculaires, notamment grâce à leur capacité d’activer le TGF-β1 (Transforming Growth Factor β1). Cette cytokine immunorégulatrice est produite par presque tous les types cellulaires sous une forme latente. Le TGF-β1 latent comprend deux homodimères : le TGF-β1 mature et le LAP (Latency Associated Peptide). Le premier représente la cytokine elle-même et est associée de façon non-covalente au LAP. Ce dernier maintient la cytokine inactive en l’empêchant de se lier à son récepteur. Pour exercer son activité biologique, le TGF-β1 mature doit être libéré du LAP via un processus qui s’appelle « activation » du TGF-β1. Quelques mécanismes d’activation ont été décrits et varient d’un type cellulaire à l’autre. Le laboratoire qui m’accueille a montré que celui utilisé par les Tregs fait intervenir un complexe de protéines de surface composé de l’intégrine αVβ8, du TGF-β1 latent et de GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant). Cependant, l’expression de ces trois partenaires à la surface des lymphocytes T ne suffit pas à déclencher l’activation du TGF-β1. Cette dernière requiert également la stimulation du TCR (T Cell Receptor) des Tregs. Nous postulons donc qu’une protéine additionnelle, dont l’expression ou l’activité est induite par la stimulation du TCR, participe à l’activation du TGF-β1 par les Tregs. L’objectif de ce mémoire est de cribler une bibliothèque d’ADNc de Tregs stimulés dans des cellules HEK 293T exprimant stablement le complexe GARP:TGF-β1:αVβ8 via un système rapporteur nommé « CAGA-Luc. en co-culture » pour identifier un ou plusieurs candidats. Le criblage de la bibliothèque en présence d’αVβ8 a permis d'identifier des candidats. Le laboratoire cherchera à valider ces candidats, qui pourraient servir de cibles dans la mise au point de nouveaux traitements contre le cancer ou des maladies auto-immunitaires impliquant le TGF-β1.