Impact de l’inflammation aigüe sur le métabolisme des cellules stromales de la moelle osseuse et son implication dans la génération d’IL6

L'hématopoïèse permet la génération de l’ensemble des cellules sanguines matures chez l’homme. Ce processus prend place au sein de la moelle osseuse, où les CSH sont soutenues par des cellules de niche. Les cellules de niche fournissent des signaux essentiels au maintien et à l'activation des CSH. Ces CSH sont capables d’adapter leurs métabolismes en fonction de leur environnement. En effet, à l’état basal les CSH utilisent la glycolyse afin de produire leurs énergies, tandis que dans un contexte inflammatoire, elles utiliseront la respiration oxydative. Le stroma de la moelle osseuse est composé principalement de cellules CAR, jouant un rôle dans la régulation de l'hématopoïèse et les réponses inflammatoires. En effet, il a été montré que les cellules CAR sont la source principale de production d’IL6, une cytokine inflammatoire impliquée dans l’avènement de la myélopoïèse d’urgence. Dès lors, notre hypothèse est que comme observé dans les CSH, l’inflammation modifie le métabolisme des cellules stromales de la moelle osseuse, ce qui est nécessaire pour la mise en place d’une réponse hématopoïétique adéquate. Dans ce but, nous avons mené une étude in vitro du métabolisme des cellules mésenchymateuses stromales exposées ou non à des cytokines inflammatoires via la cytométrie en flux, la RT-qPCR, la LC-MS et le Seahorse. Ensuite, le métabolisme des cellules CAR a été étudié in vivo via la cytométrie en flux suite à une exposition des souris à des agents mimant une infection. Nous avons étudié l’implication du métabolisme des cellules mésenchymateuses stromales dans la production de l’IL6 après leurs expositions à l’IFN-g via l’utilisation d’inhibiteurs de voies métaboliques comprenant la glycolyse, la respiration oxydative et la b-oxydation des acides gras. Finalement, nous avons étudié l’implication de la voie JAK-STAT, mTOR et l’activité de l’AMPK dans la mise en place de la production d’IL6 via la cytométrie en flux, la RT-qPCR et des Western Blot. Au cours de notre recherche, nous avons démontré que notre hypothèse est vraie en présence de stimulus inflammatoire composé de plusieurs cytokines inflammatoires. Néanmoins, en présence de cytokines individuelles, l’hypothèse s’avère fausse. En effet, un stimulus inflammatoire multi-cytokinique augmente l’activité glycolytique et réduit l’activité mitochondriale tandis que les cytokines individuelles n’ont aucun effet. Nous avons également montré que l’expression d’Il6, nécessite une activité glycolytique et mitochondriale quel que soit le stimulus inflammatoire. Finalement, la voie JAK-STAT et potentiellement la voie mTOR jouent un rôle dans la mise en place de la production d’IL6 suite à un stimulus inflammatoire. Nos futures recherches visent à déterminer les interactions précises entre la glycolyse et la signalisation inflammatoire dans les cellules mésenchymateuses stromales, afin de mieux comprendre la dérégulation inflammatoire médullaire lors du vieillissement ou du cancer.